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Sono fragile … sono X!

Biologo e Dottore di Ricerca in Biologia Molecolare e Cellulare, dopo alcuni anni di ricerca di base e applicata nelle Università di Parma e Pavia ho iniziato a lavorare per una grande multinazionale americana produttrice di strumentazione di ricerca e diagnostica che ha fornito, ai consorzi pubblico e privato, i sequenziatori di DNA che hanno permesso il sequenziamento del primo genoma umano. Dopo quasi 20 anni nel settore "Life Science" come specialista applicativo e poi come responsabile scientifico e marketing di team internazionali ho voluto mettere a disposizione le mie conoscenze per rendere più comprensibile il cambiamento del mondo della diagnostica e come questo è influenzato dalla ricerca.
Sono fragile … sono X! Posted on Ottobre 31, 2018Leave a comment
Biologo e Dottore di Ricerca in Biologia Molecolare e Cellulare, dopo alcuni anni di ricerca di base e applicata nelle Università di Parma e Pavia ho iniziato a lavorare per una grande multinazionale americana produttrice di strumentazione di ricerca e diagnostica che ha fornito, ai consorzi pubblico e privato, i sequenziatori di DNA che hanno permesso il sequenziamento del primo genoma umano. Dopo quasi 20 anni nel settore "Life Science" come specialista applicativo e poi come responsabile scientifico e marketing di team internazionali ho voluto mettere a disposizione le mie conoscenze per rendere più comprensibile il cambiamento del mondo della diagnostica e come questo è influenzato dalla ricerca.

Tutti conoscono la sindrome di Down ma sono pochi a conoscere la sindrome dell’X Fragile, eppure è la seconda più comune causa genetica di ritardo mentale, proprio dietro la sindrome di Down. L’incidenza della Sindrome dell’X Fragile è di 1 caso su 4000 maschi e 1 su 7000 femmine.

Vediamo di cosa si tratta. Per prima cosa ho già scritto che si tratta di una malattia genetica e, come suggerisce il nome, si trova sul cromosoma X, in particolare è originata dal gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1). Gene che normalmente presenta da 5 a 45 ripetizioni della tripletta CGG. CGG sono rispettivamente la citosina (C) e la guanina (G) ripetuta due volte, ovvero due dei quattro mattoncini che compongono il DNA. Nella sindrome da X Fragile, queste triplette sono molte di più (oltre 200) e la loro così detta espansione si accompagna a un altro fenomeno, definito di metilazione delle citosine. Queste due condizioni insieme, espansione e metilazione, causano l’inattivazione del gene FMR1 e una costrizione fisica del cromosoma X, al microscopio si vede una vera e propria strozzatura che causa appunto la fragilità del cromosoma X.

La sindrome dell’X Fragile si può presentare in 3 forme:

  • Mutazione completa (FXS, Fragile X Syndrome), il gene FMR1 presenta una espansione completa delle triplette CGG descritte poche righe sopra, i sintomi clinici sono di disabilità intellettuale, problemi comportamentali e di apprendimento e caratteristiche fisiche precise.
  • Pre-mutazione (FXTAS, Sindrome dell’X Fragile associata a tremore e atassia), la mutazione del gene FMR1 non è completa e si manifesta con tremore, incapacità di coordinazione dell’andatura e dell’equilibrio, problemi di memoria e si manifesta dopo i 50 anni.
  • Insufficienza ovarica primaria associata all’X Fragile. E’ una forma di pre-mutazione che è presente solo nelle femmine, porta all’infertilità e a una precoce menopausa prima dei 40 anni.

Ma se è una malattia genetica è anche ereditaria?

Sì, lo è ma essendo il gene FMR1 presente sul cromosoma X, questa sindrome ha delle caratteristiche particolari. Innanzi tutto, dobbiamo ricordare che il cromosoma X è presente in coppia nella femmina mentre il maschio possiede un cromosoma X e uno Y. Cosa vuol dire? Significa che nel maschio i sintomi dell’X Fragile sono normalmente più evidenti in quanto il cromosoma Y non è in grado di compensare gli effetti dell’espansione delle triplette sul cromosoma X. Nella femmina invece se è presente la pre-mutazione del gene FMR1 su uno solo dei due cromosomi X posseduti, non si manifestano sintomi evidenti che possano far presagire alla malattia, tuttavia, in caso di gravidanza ci sarà il 50% di probabilità che la pre-mutazione venga ereditata dai figli e si manifesti come mutazione completa con maggiore probabilità nel figlio maschio.

Se il bimbo o la bimba manifestano i sintomi della sindrome dell’X Fragile e se la coppia ha intenzione di avere un secondo figlio, sarebbe opportuno eseguire un semplice prelievo del sangue e rivolgersi a un centro specializzato (vedi al termine dell’articolo il link con la lista dei centri specializzati in Italia) per determinare chi dei due genitori sia il portatore, calcolare il rischio con un genetista e fare una scelta consapevole.

Vediamo quindi come sia possibile diagnosticare la sindrome dell’X Fragile.

Prima del concepimento è possibile con un test genetico che individui la pre-mutazione, tuttavia, come scritto sopra, i sintomi sono poco o per nulla evidenti e quindi normalmente non ci sono motivi per cui il medico prescriva tale test. Osservando però la propria storia familiare, se si individuano parenti che manifestano una delle 3 forme descritte sopra, è consigliabile parlarne con il proprio ginecologo o richiedere direttamente un consulto da un genetista. La pre-mutazione può essere a carico sia del maschio che della femmina, tuttavia solo nella femmina presenta l’instabilità che fa espandere la pre-mutazione fino a generare la sindrome dopo alcune generazioni, perciò una bambina che presenta la sindrome da X Fragile potrebbe aver ereditato la malattia dalla nonna o bisnonna che presentavano la pre-mutazione che si è poi allungata di generazione in generazione. Ma la nonna o bisnonna come hanno generato la pre-mutazione? In molti casi si genera casualmente come si generano la maggior parte delle mutazioni in natura.

Esiste anche una diagnosi prenatale che indaga lo stato di salute dell’embrione o del feto. E’ una diagnosi che viene proposta spontaneamente dal medico a tutte le donne alle quali sia stato precedentemente accertato uno stato genetico di pre-mutazione o mutazione completa FMR1. La diagnosi prenatale è una analisi molecolare che viene condotta in seguito ad amniocentesi o villocentesi. Esiste una moderna tecnica chiamata indagine prenatale non-invasiva (ne parlo qui), che indaga i cromosomi 13, 18 e 21 e su richiesta i cromosomi X e Y ma per ora non è in grado di diagnosticare la sindrome dell’X Fragile.

In caso di fecondazione assistita, si può eseguire una diagnosi genetica pre-impianto che consiste nel prelievo di 1 o 2 cellule dell’embrione, al terzo giorno dalla fecondazione. Se la diagnosi è negativa, l’embrione viene impiantato in utero e inizia la gravidanza.

L’ultima modalità di diagnosi della sindrome da X Fragile, prevede una indagine pre-concepimento. Si parte dal presupposto che si conosce l’esistenza di una mutazione dell’X Fragile di origine materna e questo giustifica la diagnosi. Durante la fase di maturazione dell’ovocita, si forma il così detto primo globulo polare. Si tratta di una cellula che ha un corredo genetico speculare a quello dell’ovocita ma non darà origine ad alcun embrione. Se l’analisi genetica del primo globulo polare risulta positiva, ovvero mostra la presenza della mutazione materna, significa che l’ovocita è sano per quella mutazione. Viceversa, se il primo globulo polare non presenta la mutazione, allora si presume che sia l’ovocita a possederla. Da un punto di vista pratico, solo gli ovociti che saranno risultati negativi al test di pre-concepimento verranno utilizzati per la fecondazione in vitro.

Chi ha avuto la gioia di avere un bambino sa che entro due giorni dalla nascita, viene eseguita di prassi una diagnosi post-natale (ne parlo qui), tuttavia questa diagnosi indaga normalmente le malattie metaboliche, le malattie genetiche vengono analizzate solo in caso di presenza in famiglia di patologie ereditabili.

A chi ci si può rivolgere se si ha bisogno di una diagnosi o di consulenza genetica? Esistono centri di riferimento per la diagnosi della Sindrome da X Fragile distribuiti su quasi tutto il territorio Italiano, in questo sito potete trovare l’elenco.

In ultimo quali terapie sono disponibili?

Purtroppo non molte poiché si tratta di una malattia genetica. Sono disponibili trattamenti farmacologici per limitare i disturbi dell’area psicologica che devono essere integrati con la logopedia, la terapia occupazionale per l’integrazione sensoriale, i piani educativi e gli interventi comportamentali.

 

Quì potete vedere un video interessante sulla sindrome da X Fragile. Buona visione!

Biologo e Dottore di Ricerca in Biologia Molecolare e Cellulare, dopo alcuni anni di ricerca di base e applicata nelle Università di Parma e Pavia ho iniziato a lavorare per una grande multinazionale americana produttrice di strumentazione di ricerca e diagnostica che ha fornito, ai consorzi pubblico e privato, i sequenziatori di DNA che hanno permesso il sequenziamento del primo genoma umano. Dopo quasi 20 anni nel settore "Life Science" come specialista applicativo e poi come responsabile scientifico e marketing di team internazionali ho voluto mettere a disposizione le mie conoscenze per rendere più comprensibile il cambiamento del mondo della diagnostica e come questo è influenzato dalla ricerca.

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