Un virus che provoca una polmonite interstiziale ma soprattutto può causare una infiammazione sistemica letale, una “cell factory” che produce cellule staminali che diventano farmaci: possono le cellule staminali mesenchimali diventare una terapia contro Covid-19?

Ne parliamo con il dottor Giuseppe Astori, responsabile del Laboratorio di Terapie Cellulari Avanzate dell’Ospedale di Vicenza e afferente all’U.O.C. di Ematologia.

Il dottor Astori è una delle poche persone in Italia a capo di quella che viene definita in inglese una “cell factory” (ne esistono solo una decina in Italia), ovvero un laboratorio in cui cellule umane vengono studiate e lavorate per diventare farmaci. Il suo ruolo è anche definito “Persona Qualificata”, che nell’ambito farmaceutico significa che è la sola persona autorizzata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a rilasciare un farmaco.

Dottor Astori, ci racconti come funziona il suo laboratorio

Le “cell factory” sono organizzate come una piccola azienda farmaceutica solo che il farmaco ha la caratteristica di non essere di derivazione chimica o biotecnologica ma di essere una cellula. Si chiamano medicinali di terapia cellulare avanzata (ATMP). Le cellule vengono manipolate in ambiente sterile e controllato, ne viene quindi assicurata la qualità e infine vengono conservate a bassissime temperature fino all’utilizzo.

L’AIFA, esegue controlli periodici sul nostro operato e ci autorizza a rilasciare cellule come farmaci sperimentali, ovvero che entrano in sperimentazione clinica di fase I/II. Questo processo è a carico della struttura pubblica e quindi senza alcun interesse commerciale. Se la sperimentazione clinica di fase I/II ha esito positivo, il farmaco-cellula potrebbe poi essere gestito da una azienda farmaceutica in grado di portare la sperimentazione clinica fino alle fasi più avanzate e quindi a una sua possibile commercializzazione. E’ andata così per le cellule CAR-T che stanno rivoluzionando il modo in cui trattiamo le leucemie e i linfomi.

Quale terapia avete sviluppato contro il coronavirus e quali effetti ha avuto?

Dobbiamo partire dal fatto che il Laboratorio di Terapie Cellulari Avanzate studia e tratta le cellule staminali mesenchimali che sono cellule normalmente deputate alla formazione di ossa, cartilagine e tessuto adiposo. Hanno anche una caratteristica molto interessante: una forte capacità antinfiammatoria. Vengono ad esempio utilizzate nel trattamento del morbo di Crohn o nella malattia da trapianto verso l’ospite (GvHD) a seguito di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, dove riescono a bloccare la proliferazione dei linfociti attivati e di conseguenza l’infiammazione. Un’altra caratteristica molto importante delle cellule staminali mesenchimali, è che possono essere utilizzate anche tra persone non consanguinee senza alcun pericolo di rigetto in quanto non vengono riconosciute come estranee dall’organismo ricevente.

Noi isoliamo ed espandiamo queste cellule direttamente dal tessuto del cordone ombelicale che sarebbe altrimenti un tessuto di scarto. Il tessuto viene donato dalla paziente alla banca dei tessuti e da qui arriva alla “cell factory”. Ci vuole un mese di lavorazione: da poche cellule di partenza ne otteniamo circa un miliardo.

Da dove arriva la vostra intuizione e come si rapporta con l’AIFA?

L’idea dell’utilizzo delle cellule staminali mesenchimali su nostri pazienti viene da una serie di coincidenze. Si sapeva che erano già state utilizzate nel trattamento di polmoniti non causate da SARS-CoV-2. A febbraio di quest’anno, uno studio cinese aveva dimostrato, all’inizio della pandemia, l’efficacia di queste cellule su un numero limitato di pazienti ricoverati in terapia intensiva. 

Contemporaneamente, al Dott. Marco Ruggeri primario della nostra Ematologia e alla Prof.ssa Rachele Ciccocioppo dell’Unità di Gastroenterologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, è venuta l’idea di provare a mettere insieme le rispettive competenze. Avevamo le cellule prodotte dalla nostra “cell factory” e le conoscenze cliniche per farlo. Sapevamo che l’AIFA consente di utilizzare le cellule su singoli pazienti in pericolo di vita, si dice in gergo per uso “non ripetitivo”; una volta ottenuta l’approvazione del Comitato Etico e dall‘AIFA abbiamo iniziato il progetto. Un ulteriore aiuto ci è stato dato dalla Dr.ssa Monica Santimaria, della nostra medicina nucleare per quanto riguarda il percorso regolatorio.

Poiché era ormai evidente che SARS-CoV-2 nei casi gravi portava a una infiammazione molto estesa, c’erano buone speranze che le cellule staminali mesenchimali avessero una certa efficacia terapeutica. La Prof. Ciccocioppo ha fatto due infusioni a distanza di sette giorni su un paziente ricoverato presso la terapia intensiva di Verona, osservando una riduzione drastica dell’infiammazione, un miglioramento dei parametri respiratori, della coagulazione e della funzionalità renale.

Come intendete proseguire ora che avete dimostrato l’efficacia del trattamento?

Stiamo progettando una sperimentazione clinica controllata di fase I/II con a capofila il Prof. Massimo Dominici dell’Università di Modena e Reggio Emilia. La sperimentazione coinvolgerà 5 “cell factory” e numerosi centri clinici in Italia. E’ un progetto molto ambizioso.

Una cosa molto interessante è che a differenza ad esempio di altri farmaci che agiscono su una specifica citochina pro-infiammatoria (leggi qui per approfondimenti), le cellule staminali mesenchimali hanno anche una potenziale capacità rigenerativa sui tessuti, perciò si potrebbe pensare che il recupero del danno polmonare potrebbe essere accelerato con grande beneficio per i pazienti e per le strutture ospedaliere.

Si parla molto di cellule staminali, può chiarire quali differenze ci sono con le cellule staminali mesenchimali che avete utilizzato?

Purtroppo dopo il caso Stamina c’è stata una perdita di fiducia da parte di tanti e anche molta confusione nell’utilizzo del termine cellule staminali. In genere con il termine “cellule staminali” si intendono quelle ematopoietiche, ovvero che hanno la capacità di rigenerare le cellule del sangue.

Noi studiamo le cellule staminali mesenchimali che provengono da tessuti solidi e non generano sangue. Infatti, utilizziamo il tessuto del cordone ombelicale. Inoltre, siamo un laboratorio specializzato e soggetto a molti controlli che hanno lo scopo di garantire la sicurezza della cellula in tutte le fasi del suo utilizzo. Ci tengo a ribadire che i trattamenti a base di cellule possono essere eseguiti solamente dopo aver ottenuto autorizzazione da parte dell’AIFA e dell’Istituto Superiore di Sanità all’interno di sperimentazioni cliniche autorizzate e controllate.

Quale futuro prevede per l’utilizzo delle cellule staminali e quali tipi di staminali sono più promettenti?

Le terapie cellulari in generale (di cui le cellule staminali fanno parte) hanno dimostrato efficacia e sicurezza, perciò prevedo che verranno sempre più utilizzate in campo terapeutico. Inoltre, penso che per superare i problemi logistici attuali, le “cell factory” dovranno essere sempre più vicine agli ospedali in modo da avvicinare la parte di ricerca alla parte clinica e accelerare la sperimentazione del farmaco-cellula.

E’ possibile pensare di utilizzare una simile terapia anche per altri problemi?

Per quanto riguarda il nostro laboratorio, noi siamo focalizzati sull’utilizzo delle cellule staminali mesenchimali nella “Graft Versus Host Disease” (GvHD), nella polmonite da Covid-19 ma stiamo anche guardando a una possibile terapia per il morbo di Crohn. In collaborazione con il gruppo del prof. Antonio Rosato, dell’Istituto Oncologico Veneto, stiamo anche sviluppando un protocollo di immunoterapia a base di cellule dette Cytokine-Induced Killer Cells opportunamente reindirizzate per riconoscere e distruggere cellule della leucemia e del linfoma. Siamo anche coinvolti in un progetto per la rigenerazione dell’esofago mediante l’utilizzo di cellule staminali mesenchimali e di particolari “scaffold” su cui crescono le cellule.

Insomma, collaboriamo con gli ospedali, le università e le aziende. La “cell factory” si conferma lo strumento mediante il quale l’idea di un ricercatore si trasforma in una terapia per un paziente.

Vorrei inoltre concludere ringraziando la Direzione del mio ospedale che ha sempre creduto in noi e il mio gruppo: sono sei professioniste (biologhe, biotecnologhe, farmacologhe) che hanno deciso di focalizzarsi in questo settore. Non si sono fermate un giorno nemmeno in emergenza COVID-19. Senza di loro nulla sarebbe possibile.

– GUARDA L’INTERVISTA AL DOTT. ASTORI NEL SUO LABORATORIO –

 

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